von Werner Waldmann

Mit dem enthusiastischen Etikett „die Schlaftablette der Natur“ belegte der kalifornische Arzt Dr. Ray Sahelian das Zirbeldrüsenhormon Melatonin. Das Hormon wird hauptsächlich nachts ausgeschüttet und steuert unseren Schlaf-wach-Rhythmus. So lag es nahe, Melatonin als Schlafmittel zu nutzen. Vor 20 Jahren erlebte das Hormon in den USA die typische Karriere eines Wundermittels. In den USA lief es unter der Rubrik „Nahrungsergänzungsmittel“ und konnte daher selbst in Supermärkten angeboten werden. Gegen AIDS und Alzheimer sollte es wirksam sein, Krebs und Herzerkrankungen heilen, das Immunsystem stärken. Die Amerikaner schluckten massenhaft Melatonin. Nebenwirkungen wurden nicht berichtet. Bei uns konnte man es bisher nur mühsam über die Apotheke bestellen. Diese Situation hat sich schlagartig geändert.

Noch bis vor kurzem stand keine pharmakologisch zuverlässige Aufbereitung des „Schlafhormons“ zur Verfügung. Die Tabletten, die sich deutsche Melatonin-Freaks von den internationalen Apotheken oder kühn übers Internet aus den USA besorgten, waren Präparate mit fragwürdiger Pharmakokinetik und willkürlicher Dosierung und – noch nachteiliger für den Wirkmechanismus – mit einer Galenik, die das Hormon sofort nach Einnahme der Tablette auf einmal an den Organismus abgibt und so nur von kurzer Wirksamkeit ist. Oral zugeführtes Melatonin hat eine sehr kurze Halbwertszeit und wirkt nur knapp 50 Minuten lang. Die bisher üblichen melatoninhaltigen Pillen vermochten deshalb nicht die Wirkung des körpereigenen Hormons nachzuahmen. Der Körper selbst produziert sein Melatonin kontinuierlich über den Verlauf der ganzen Nacht.

Notwendig wäre eine retardierte Tablettenform: Denn um die Funktion der körpereigenen Melatoninausschüttung mit einem Medikament zu simulieren, bedarf es einer Tablettenrezeptur, die die Substanz ausreichend verzögert im Magen-Darm-Trakt freisetzt.

Man mag sich darüber wundern, dass die Pharmaindustrie sich lange Zeit – insbesondere als Melatonin weltweit durch die Medien wanderte – herzlich wenig dafür interessierte, aus dem Nahrungsergänzungsmittel ein Medikament zu machen. Die Gründe liegen auf der Hand. Melatonin ist ein Produkt der Natur und wurde nicht im Labor „erfunden“. Folglich lässt sich die Substanz auch nicht patentieren. Melatonin wird in Deutschland als Arzneimittel eingestuft und darf deshalb nur als Präparat in den Handel kommen, das die übliche Zulassungsprozedur hinter sich hat. Um Melatonin als Arzneimittel von den zuständigen Aufsichtsbehörden zugelassen zu bekommen, bedarf es aufwendiger und teurer Studien. An einer großen Zahl von Patienten muss in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien herausgefunden werden, wie und ob Melatonin die Schlafqualität verbessert. Ganz wichtig sind auch Erkenntnisse über mögliche Nebenwirkungen, Einnahmemodalitäten, Dosierung, Haltbarkeit usw.

Wir müssen dabei berücksichtigen, dass Melatonin in Deutschland noch nie zugelassen war, auch nicht als Nahrungsergänzungsmittel. Das Unternehmen, das dieses Zulassungsverfahren auf sich nimmt, spielt jedoch für andere Unternehmen der Pharmabranche quasi eine Vorreiterrolle. Ist Melatonin einmal zugelassen, so ist es für Mitbewerber leicht, die Substanz ebenso zu vermarkten, und zwar ohne neues Zulassungsverfahren, ohne große Investitionen. Dennoch hat sich die britische Pharmafirma RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited getraut, Melatonin als Medikament „salonfähig“ zu machen. Seit kurzem ist Circadinh 2 mg in Form einer Retardtablette (d. h. mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) auf dem Markt.

Wie klinische Studien durchgeführt werden
Ehe ein Arzneimittel

Für eine enge Indikation zugelassen

Circadinh ist zugelassen als Monotherapie für die kurzzeitige Behandlung der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren. Diese Altersgruppe war für das Studiendesign deshalb interessant, weil sich der Melatoninspiegel im Alter ab 55 Jahren verringert und daher konsequenterweise vermehrt Schlafstörungen auftreten. Die Studie bewies an über 1300 Patienten, dass man mit retardiertem Melatonin die Schlafarchitektur reparieren kann.

Circadinh ist der erste Vertreter einer neuen Generation von „Schlafmitteln“, die anders wirken als die bekannten Benzodiazepine und Benzodiazepin-Rezeptoragonisten, die so genannten Z-Substanzen wie Zolpidem, Zaleplon oder Zopiclon. Diese Medikamente verlängern zwar die Schlafdauer, beeinträchtigen aber leider die natürliche Schlafarchitektur. Der Tiefschlaf wird vermindert, ebenso der REM-Schlaf. Die Folgen sind ein Hangover am nächsten Morgen, eine Beeinträchtigung der Konzentrations- und Leistungsfähigkeit. Setzt man die Mittel zu abrupt ab, kann es sogar zu Entzugserscheinungen kommen. Benzodiazepine lassen nach zwei bis vier Wochen in ihrer Wirkung nach, was bedeutet, dass die Dosis dann erhöht werden muss. Für ältere Menschen sind die Nebenwirkungen, etwa die muskelentspannende Wirkung, eine große Gefahr: Stehen sie nachts auf, sind sie unsicher auf den Beinen und laufen Gefahr, zu stürzen. Insofern ist Circadinh ein Lichtschimmer für Menschen mit gravierenden Schlafstörungen.

Ein erholsamer Nachtschlaf ist die physiologische Voraussetzung für die Rundumerholung des Organismus. Der Schlaf eines gesunden Erwachsenen folgt einem ganz bestimmten, zeitlich geordneten zyklischen Wechsel, in dem die verschiedenen Schlafstadien aufeinanderfolgen wie Treppenstufen. Nach dem Einschlafen gelangt man über die Leichtschlafstadien 1 und 2 in den Tiefschlaf (Stadium 3 und 4), der für die körperliche und geistige Regeneration – und somit für einen erholsamen Schlaf – besonders wichtig ist. Dann wird der Schlaf wieder leichter; und nach etwas mehr als einer Stunde beginnt die erste REM-Schlaf-Episode. Der REM-Schlaf, in dem wir besonders intensiv träumen und die Augen rasch hin und her bewegen, ist wichtig für die Festigung von Gedächtnisinhalten und die psychische Verarbeitung von Erlebnissen, also gewissermaßen für unsere „emotionale Erholung“. Jede Nacht durchläuft der Schläfer fünf bis sieben solche Schlafzyklen, die jeweils 90 bis 110 Minuten dauern können. Die „Schlaftreppe“ in den ersten drei Nachtstunden ist hier abgebildet. Der Schlaf verändert sich jedoch im Lauf der Nacht: Die Tiefschlafphasen werden zum Ende der Nacht hin kürzer, der REM-Schlaf dagegen ausgedehnter.

Ein erholsamer Schlaf muss sich an diesem Muster orientieren, das heißt, REM-Schlaf und Tiefschlaf sollten einen ausreichenden Anteil am Gesamtschlaf aufweisen. Bei Menschen mit Schlafstörungen nimmt der Leichtschlaf überproportional zu, und die gesamte Schlafarchitektur ist fragmentiert. Dies hat zur Folge, dass der Schlaf nicht die nötige körperliche und geistige Regeneration schenkt. Dementsprechend fühlen sich die Betroffenen beim Aufstehen und auch tagsüber zerschlagen, müde und unkonzentriert. Mittelfristig kann regelmäßig schlechter Schlaf außerdem zu Magen- und Verdauungsbeschwerden, zu chronischer Leistungsschwäche, Herz-Kreislauf-Problemen und Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes, ja sogar zu Depressionen führen.

Ein „Natürliches“ Schlafmittel

Circadinh versetzt den Organismus nicht in Schlaf wie herkömmliche Schlafmittel. Es wirkt vielmehr indirekt auf das Schlafverhalten und braucht daher Zeit, um zu wirken. Circadinh muss bereits am frühen Abend eingenommen werden. Dafür reicht seine Wirkung über die ganze Nacht. Circadinh reguliert den zirkadianen Rhythmus (d.h. den Schlaf-wach-Rhythmus), indem es das nächtliche Sekretionsprofil – die kontinuierliche Ausschüttung – von körpereigenem Melatonin nachahmt.

Das ist ein sehr komplexer Prozess. Jede Körperzelle ist auf den zirkadianen 24-Stunden-Rhythmus programmiert. Diese Millionen Zellen müssen jedoch zentral synchronisiert und außerdem an den realen Tagesablauf angeglichen werden. Dies bewerkstelligt unsere innere Uhr. Dabei handelt es sich um 10 000 Neuronen, die im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) angesiedelt sind, der sich wiederum im Hypothalamus befindet. Der Hypothalamus – ein relativ kleines, jedoch äußerst bedeutsames Zwischenhirnareal – ist das wichtigste Steuerzentrum des vegetativen Nervensystems. Diese innere Uhr, eine Art interner Schrittmacher, generiert ohne äußere Einflüsse einen zirkadianen Rhythmus, der etwa 24,5 Stunden beträgt. Dieser interne Rhythmus muss nun auf den natürlichen Tag-Nacht-Rhythmus abgestimmt werden. Diese regulierende Aufgabe fällt dem Neurohormon Melatonin zu. Melatonin wird bei Dunkelheit im Gehirn in der Epiphyse, der Zirbeldrüse, gebildet. Fällt gegen Morgen Licht auf die Netzhaut unserer Augen, so wird die Melatoninproduktion eingestellt. Melatonin reguliert über Rezeptoren in der inneren Uhr Schlaf und Wachsein. Der endogene Melatoninspiegel steigt bis etwa zur Mitte der Nacht stetig an und fällt gegen Morgen wieder ab.

Das retardierte Melatonin in Circadinh simuliert genau diesen Effekt des körpereigenen Melatonins, wenn es im fortgeschrittenen Lebensalter nicht mehr in der notwendigen Menge ausgeschüttet wird. Auf diese Weise substituiert das Medikament die körpereigene natürliche Regulation des Schlaf-wach-Rhythmus.

Das „künstliche“ Melatonin wirkt also nicht als Schlafmittel wie etwa die Benzodiazepine, sondern induziert langsam den natürlichen Prozess des Einschlafens und unterstützt den natürlichen Ablauf der einzelnen Schlafstadien.

Die physiologische Melatoninabsonderung hat ihren Höhepunkt in der Mitte der Nacht. Mit dem Älterwerden sinkt die Melatoninabsonderung (indirekte Messung der Melatoninabsonderung über Erfassung der Ausscheidung des Metaboliten 6-Sulfatoxymelatonin im Urin).

Schnell freigesetztes Melatonin wird rasch abgebaut, Circadin® als Retardformulierung kann die für den erholsamen Schlaf notwendige ausreichende nächtliche Abdeckung mit Melatonin sichern.

Circadin® bewahrt die physiologische Schlafarchitektur im Gegensatz zu einem Schlafmittel (Zopiclon), d. h. es gibt keinen Abfall der EEG-Leistungsdichte bei niedrigen Frequenzen, der auf eine abnehmende langsamwellige Aktivität im Sinne eines nachlassenden Tiefschlafs hinweisen würde.

Circadin® verbessert deutlich die Schlafqualität im Vergleich zu Placebo – gemessen mit dem QOS (Quality Of Sleep) des LSEQ (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire).

Circadin® verbessert ebenfalls deutlich die morgendliche Wachheit im Vergleich zu Placebo, gemessen mit dem BFW (Behaviour Following Wakening) des LSEQ (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire).

Andere Einsatzmöglichkeiten

Circadinh ist nur zur Therapie von Schlafstörungen bei Menschen über 55 Jahren zugelassen. Natürlich ist noch eine Reihe anderer Einsatzmöglichkeiten denkbar, die weniger mit Krankheit zu tun haben, sondern durch unseren widernatürlichen Lebensstil zustande kommen. Jetlag – mit Circadinh kein Problem mehr? Unsere innere Uhr, unser Schlaf-wach-Rhythmus, gerät bei Interkontinentalreisen im Flugzeug völlig durcheinander. Der Körper schüttet sein Melatonin zur falschen Zeit aus. Oft dauert es Tage, bis wir uns wieder an die neue Zeit gewöhnt haben. Bei Geschäftsreisen ist das schon sehr lästig, weil man gleich nach der Landung geistig fit sein muss und nicht viel Zeit hat, um den versäumten Schlaf nachzuholen. Vielflieger haben sich schon immer mit Melatonin geholfen, um ihre innere Uhr zu überlisten und sich schnell an die neuen Zeitverhältnisse im anderen Kontinent zu gewöhnen. Mit dem retardierten Melatonin muss dies noch besser gelingen als bisher mit den nur kurzzeitig wirksamen Pillen. Doch diese Anwendung ist off-label, also nicht von der Zulassung des Medikaments gedeckt.

Denkbar ist auch, Circadinh als Lifestyle-Medikament zu missbrauchen. Unsere Gesellschaft ist ohnehin nicht sonderlich am Schlaf interessiert und möchte ihn am liebsten nach Gutdünken manipulieren. Wachhaltende Medikamente können helfen, die Nacht zum Tag und den Tag zur Nacht zu machen – ganz nach Terminplan. Und wenn man sich dann wieder mal ein gutes Quantum Schlaf gönnen will, greift man einfach zur nächsten Tablette. Vigil hält wach, Circadinh verhilft zu einem erholsamen Schlaf.

Ernsthafter zu diskutieren ist der Einsatz von Melatonin bei Schichtarbeitern. Bei häufigem Schichtwechsel ist man einer Art chronischem Jetlag ausgesetzt: Immer wenn man sich an den neuen Zeitplan gewöhnt hat, ist man gezwungen, seine innere Uhr umzustellen. Die gesundheitlichen Probleme, die daraus mit der Zeit entstehen können, sind eklatant. Jedoch passt sich die Zirbeldrüse an den veränderten Lebensrhythmus an und produziert auch tagsüber Melatonin, wenn man pflichtgemäß schlafen muss. Dies könnte man damit unterstützen, indem man zu retardiertem Melatonin greift, sobald man den Arbeitsplatz morgens verlässt, sodass das Hormon seine Wirkung entfalten kann, wenn man zu Hause angekommen ist und ins Bett schlüpft.

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