24/11 2016

Grundlagenforschung zum Restless Legs Syndrom: Die Gene spielen eine wichtige Rolle

Prof. Dr. Juliane Winkelmann

Lange Zeit wusste man nicht viel über die Krankheit der unruhigen Beine, die mit quälenden Missempfindungen in Füßen oder Beinen einhergeht, gepaart mit einem unwiderstehlichen Bewegungsdrang – und das ausgerechnet nachts, wenn man doch eigentlich schlafen will. Dank der Genforschung haben wir nun bahnbrechende neue Erkenntnisse über das Restless Legs Syndrom gewonnen, auf deren Basis hoffentlich auch bald neue RLS-Medikamente entwickelt werden können.

Im Mittelpunkt unserer Forschungsarbeit steht die Suche nach Genen, die mit dem Restless Legs Syndrom in Zusammenhang stehen; denn man weiß, dass das RLS familiär gehäuft auftritt. Doch die genetische Veranlagung allein reicht nicht aus, um ein RLS zu verursachen; sie erhöht lediglich das Risiko für diese Erkrankung. Es müssen auch noch bestimmte Umweltfaktoren hinzukommen, um die Krankheit letztendlich auszulösen.

In vielen Studien wurde untersucht, wie wichtig der Beitrag der Gene zur Entstehung des Restless Legs Syndroms denn eigentlich ist und welche Rolle Umweltfaktoren spielen. Wenn man eineiige Zwillinge untersucht, die genetisch vollkommen identisch sind, so leiden zehn von zwölf Zwillingspaaren an einem RLS. Das ist ein Hinweis darauf, dass die Gene tatsächlich eine sehr wichtige Rolle spielen (wahrscheinlich machen sie über 50% des RLS-Risikos aus); aber man darf die Umwelteinflüsse darüber nicht vernachlässigen.

Lange Zeit wusste man sehr wenig über die Ursachen des Restless Legs Syndroms. Bekannt war lediglich, dass es sich um eine Erkrankung des zentralen Nervensystems handelt und dass der Nervenbotenstoff Dopamin dabei möglicherweise eine Rolle spielt; denn sonst wären dopaminhaltige Medikamente und Dopaminagonisten gegen das RLS nicht so gut wirksam. Doch wie diese Medikamente wirken, wusste und weiß man immer noch nicht so genau; bekannt ist lediglich, dass sie ihre Wirkung im zentralen Nervensystem entfalten. Aber wo? Im Rückenmark oder im Gehirn, und wenn ja, in welcher Hirnregion? Die genetische Komponente hilft uns, diese Erkrankung besser zu verstehen und den Wirkmechanismus von RLS-Medikamenten zu ergründen.


Suche nach der Stecknadel im Heuhaufen


Wir haben anhand vieler Familien untersucht, wie das Restless Legs Syndrom vererbt wird. Hunderten von Familien und Tausenden von Einzelpatienten haben wir Blut abgenommen, um das Erbmaterial (die DNA) daraus zu isolieren. Das tun wir auch heute noch bei Patienten, die in unsere Ambulanz kommen und an Forschungsprojekten teilnehmen möchten – was natürlich eine ganz individuelle, freiwillige Entscheidung ist und sich in keiner Weise auf die Behandlung dieser Patienten auswirkt. Und selbstverständlich halten wir uns bei unserem Vorgehen an strenge Datenschutzrichtlinien.

Die technologischen Fortschritte in der Genforschung waren uns bei unserer Arbeit eine enorme Hilfe. Im Jahr 1985 wurde das humane Genomprojekt gegründet. Mittlerweile kann man innerhalb relativ kurzer Zeit das Erbmaterial Tausender von Patienten genetisch untersuchen. Das bezeichnet man in der genetischen Fachsprache als Sequenzierung: DNA-Sequenzierung ist nichts anderes als die Bestimmung der Abfolge genetischer Bausteine in einem DNA-Molekül mit dem Ziel, Genmutationen zu entdecken. Wir haben im letzten Jahr in München eine Sequenzierplattform gegründet, können solche Untersuchungen also nun selbst durchführen. Das kommt freilich der berühmten Suche nach der Stecknadel im Heuhaufen gleich: In mühevoller Kleinarbeit fahndeten wir nach Basenpaaren, die bei RLS-Patienten anders sind als bei Menschen ohne RLS.

Im Jahr 2007 fanden wir erstmals Gene, von denen man ganz klar sagen kann: Das sind RLS-Gene, die für die Entstehung dieser Krankheit wirklich eine Rolle spielen. Das RLS-Hauptgen heißt MEIS1. Inzwischen weiß man: Wenn jemand eine genetische Variante in diesem Gen aufweist, hat er wirklich ein hohes Risiko, an RLS zu erkranken. Deshalb haben wir dieses Gen genau untersucht und festgestellt, dass es in der embryonalen Entwicklung des Nervensystems eine sehr wichtige Rolle spielt. Irgendwann muss aus einem kleinen Zellhaufen ja einmal ein Mensch werden; und dieses RLS-Gen spielt eine wichtige Entscheidung darüber, was aus einer Zelle später wird – ob sie sich beispielsweise zu einer Nervenzelle entwickelt, die für Bewegung zuständig ist. Anhand von Tierexperimenten an Mäusen und Zebrafischlarven konnten wir feststellen, dass dieses Gen die Entwicklung von Nervenzellen in einer Hirnregion beeinflusst, die für die Verarbeitung von Motorik und sensiblen Reizen sehr wichtig ist – und das sind genau die Komponenten, die wir auch vom RLS her kennen: die Missempfindungen, der quälende Bewegungsdrang. An dieser Schaltstelle scheint bei  RLS-Patienten also irgendetwas anders zu laufen.
Daraus haben wir gelernt, dass das RLS möglicherweise eine neurologische Entwicklungsstörung ist. Die Entstehung dieses Krankheitsbildes wird schon sehr früh angelegt; und irgendwann im Alter kommen dann noch weitere, nicht-genetische Risikofaktoren hinzu, die dazu führen, dass das RLS ausbricht. Aber die Veranlagung dafür ist möglicherweise schon beim Embryo vorhanden.

Im US-amerikanischen Silicon Valley gibt es eine Firma namens 23andME an die man seinen Speichel schicken kann, um sein Erbmaterial daraus extrahieren zu lassen. Daraufhin erhält man einen Code, mit dem man sich auf der Webseite der Firma einloggen kann und dann über seine genetischen Varianten informiert wird. Mit dieser Firma haben wir eine Kooperation begründet und nach langem Hin und Her tatsächlich einen Datensatz von 80 000 Personen bekommen, zu denen sehr viele RLS-Patienten gehörten. Diese Proben werten wir in unserem Labor gerade aus. Inzwischen haben wir viele neue Regionen auf dem Genom identifiziert, von denen wir wissen, dass sie bei der Entstehung des RLS eine Rolle spielen.


Längst keine Zukunftsmusik mehr

Das Ziel unserer Arbeit besteht darin, herauszufinden, wo die Reise in Zukunft hingeht: Welche Erkenntnisse sind für die RLS-Forschung wichtig, um neue Medikamente entwickeln zu können? Wir wissen ja, dass die derzeit zur Verfügung stehenden RLS-Medikamente teilweise recht schwere oder zumindest unangenehme Nebenwirkungen haben.

Bei unserer Arbeit kooperieren wir sehr eng mit Frau Lilo Habersack, der Leiterin der Selbsthilfeorganisation RLS e.V. Frau Habersack hat vor einigen Jahren ein sehr ungewöhnliches Projekt auf die Beine gestellt: Um neue RLS-Medikamente zu finden, können wir natürlich nicht nur an Fischen oder Mäusen forschen, sondern müssen irgendwann auch einmal anfangen, die Patienten selbst zu untersuchen. Und da es sich beim RLS um eine neurologische Erkrankung handelt, benötigen wir Hirngewebe von Patienten, um unsere Forschungsergebnisse zu validieren. Frau Habersack hat hier mit der Gründung einer RLS-Hirnbank wirklich Außergewöhnliches geleistet: Sie startete einen Aufruf in der Zeitung, in dem sie RLS-Patienten bat, sich zu überlegen, ob sie nicht bereit wären, nach dem Tod ihr Gehirn an die Forschung zu vererben. Inzwischen haben einige Patienten dieser Aufforderung Folge geleistet; und wir haben uns nun in einem ersten Arbeitsschritt auf Hirnregionen konzentriert, die wir genau unter dem Mikroskop untersuchen und mit Kontrollgehirnen von Menschen ohne RLS vergleichen möchten – nicht nur, um weitere RLS-Gene zu finden, sondern auch, um mögliche Umwelteinflüsse auf die Entstehung dieser Krankheit zu identifizieren.

Welche Umweltfaktoren dabei eine Rolle spielen, wissen wir noch nicht genau. Bekannt ist, dass dem Alter und hormonellen Faktoren ein wichtiger Stellenwert zukommt. Ein weiterer Risikofaktor ist die Schwangerschaft: Je mehr Schwangerschaften man durchlebt hat, umso höher ist die Wahrscheinlichkeit, an einem RLS zu erkranken. Manche Patienten berichten, dass ihr RLS sich bei Fieber verschlimmert. Auch die sogenannte Multimorbidität spielt eine Rolle: Je mehr andere Erkrankungen jemand hat, umso wahrscheinlicher ist es, dass er auch ein RLS entwickelt. Jemand, der bereits unter Diabetes, zu hohem Blutdruck und anderen Krankheiten leidet, hat also ein erhöhtes RLS-Risiko.

Unser Ziel ist es, neue RLS-Gene zu finden, um auf der Basis dieser Erkenntnisse später einmal neue RLS-Medikamente entwickeln zu können. Und das ist keineswegs nur Zukunftsmusik – das passiert bereits jetzt! Eine US-amerikanische Arbeitsgruppe ist mittlerweile dabei, aufgrund eines dieser Gene ein neues RLS-Medikament zu entwickeln. In den letzten Jahren hat sich vieles getan, was zu einem besseren Verständnis dieser belastenden neurologischen Erkrankung beiträgt. Vielleicht wird das RLS bald schon kein lebenslanger Begleiter mehr sein, mit dem man sich irgendwie abfinden und arrangieren muss!


Prof. Juliane Winkelmann ist Fachärztin für Neurologie, Inhaberin des Lehrstuhls für Neurogenetik an der Technischen Universität München und seit 2015 Direktorin des Instituts für Neurogenomik am Helmholtz Zentrum München. An der Neurologischen Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar an der TU München leitet Sie die „Sektion Neurogenetik“ und
betreut im Rahmen einer Spezialambulanz Patienten mit RLS. Der Arbeitsgruppe von Prof. Winkelmann gelang es, federführend in Kollaboration mit einem internationalen Forscherteam weltweit erstmals genetische Risikofaktoren für das Restless Legs Syndrom (RLS) zu identifizieren.


Das Schlafmagazin 4-2016
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