18/02 2015

Neues in der RLS-Therapie: Medikamente und andere Behandlungsmethoden

Prof. Dr. med. Jörn Peter Sieb 

Es tut sich etwas in der Therapie des Restless Legs Syndroms (RLS): Im Mai wurde Targin® (Oxycodon/Naloxon) als erstes Opioid-Schmerzmedikament für die Therapie des Restless Legs Syn­droms zugelassen. Targin® ist für viele Patienten, bei denen die bisherigen dopaminergen RLS-Medikamente versagt haben, eine aussichtsreiche Therapieoption. Dagegen fehlt uns ein in den USA und Japan eingesetztes RLS-Medikament. Bereits im April 2011 wurde in den USA die Substanz Gabapentin enacarbil zur Behandlung des RLS zugelassen und wird dort seither unter dem Namen Horizant® eingesetzt. Japan folgte recht bald. Japanischen RLS-Patienten steht Gabapentin enacarbil seit Anfang 2012 zur Verfügung. Anders bei uns: Derzeit ist nicht absehbar, ob es je zur Markteinführung kommen wird.  


Gabapentin enacarbil – der Wirkmechanismus

Gabapentin enacarbil wirkt gänzlich anders als die derzeit in Deutschland zugelassenen RLS-Medikamente. Es ist kein Opiod-Schmerzmedikament wie Targin® und auch kein dopaminerges Medikament wie die anderen bei uns zugelassenen RLS-Medikamente, sondern es handelt sich dabei um einen sogenannten Kalzium­kanalmodulator. Er verändert die Ausschüttung von Botenstoffen im Zentralnervensystem, und zwar indirekt über die Wirkung auf Ionenkanäle, durch die Kalziumionen in die Nervenendigungen einströmen. Kalziumionen sind für die Ausschüttung von Botenstoffen (Neurotransmittern), also auch von Dopamin, an den Kontaktstellen zwischen zwei Nervenzellen (Synapsen) erforderlich. 

Gabapentin enacarbil wird einmal täglich zum Abendessen eingenommen. Standardmäßig beträgt die Tagesdosis 600 mg. Arbeiten die Nieren nicht ausreichend, muss die Tagesdosis reduziert werden, oder eine Therapie mit Gabapentin enacarbil verbietet sich gegebenenfalls sogar. Im Vergleich zu den anderen RLS-Medikamenten ist es sicherlich günstig, dass eine allmähliche Erhöhung der Tagesdosis bei Gabapentin enacarbil nicht notwendig ist. In den USA ist Gabapentin enacarbil nicht nur für die RLS-Therapie zugelassen, sondern auch für die Behandlung von neuralgischen Schmerzen bei Gürtelrose. 


Warum werden nicht alle wirksamen Medikamente für RLS zugelassen?

Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Medikaments bedeutet nicht unbedingt, dass dieses auch zugelassen wird. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Arzneimittels ergibt sich aus wissenschaftlichen Untersuchungen. Nächster Schritt wäre dann der Antrag auf eine staatliche Zulassung durch einen Arzneimittelhersteller, was heute zunächst auf europäischer Ebene geschieht. Die zuständige Behörde, die European Medicines Agency (kurz: EMA), hat ihren Sitz in London. Einen Zulassungsantrag stellen Pharmaunternehmen aber nur dann, wenn die Markteinführung wirtschaftlichen Gewinn verspricht. Daher werden viele Medikamente mit gutem Erfolg und wissenschaftlich gesichert bei Erkrankungen eingesetzt, obwohl keine behördliche Zulassung erfolgt ist. Im Rahmen der ärztlichen Therapiefreiheit war diese die Zulassung überschreitende Behandlung – die sogenannte Off-label-Therapie – bisher auch bei gesetzlich Versicherten unproblematisch. Seit einem im März 2002 ergangenen Urteil des Bundessozialgerichts in Berlin weigern sich die gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland jedoch, die Kosten für Off-label-Rezepte zu übernehmen, es sei denn, dass eine lebensbedrohliche Erkrankung besteht und gleichzeitig keine Therapiealternativen vorhanden sind.


Und es gibt auch noch eine weitere Entwicklung bei uns: Zunehmend wird gesundheitspolitisch die Einführung neuer Wirkstoffe erschwert, und zwar durch das seit 2011 

geltende Arzneimittelmarktneuordnungs­gesetz (AMNOG). Unter der Überschrift „Gute Medizin bleibt außen vor“ berichtete die Frankfurter Allgemeine Zeitung im vergangenen Jahr über die Folgen dieses Gesetzes (1): Boehringer Ingelheim ist das größte forschende Pharmaunternehmen in Deutschland. Es hat zum Beispiel Pramipexol (Sifrol®) entwickelt und für die Zulassung dieses Medikaments für die RLS-Therapie gesorgt. Eben dieses Unternehmen hatte gerade entschieden, ein neues Diabetesmedikament namens Trajenta® trotz der Zulassung in mehr als 40 Ländern nicht in Deutschland zu vertreiben. „Wo wir Trajenta eingeführt haben, wird uns etwas mehr als ein Euro je Tagesdosis erstattet. In Deutschland bekämen wir nur rund 20 Cent. Damit lassen sich die Forschungskosten nicht zurückverdienen“, heißt es von Boehringer Ingelheim in diesem Artikel der Frankfurter Allgemeinen Zeitung. 


In Deutschland hatte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) 

Trajenta® keinen Zusatznutzen im Vergleich zur bisherigen Diabetes-Standardtherapie bescheinigt. In Deutsch­land müssen pharmazeutische Unternehmen laut AMNOG aber einen Zusatznutzen neuer Medikamente im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie belegen. Der Preis des neuen Arzneimittels wird dann im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie festgelegt. Damit will die Gesundheitspolitik „Mondpreise“ für Scheininnovationen verhindern. 

Beim RLS sind mit der Einführung der Pramipexol- und Ropinirol-Generika die Therapiekosten deutlich zurückgegangen. Als Generika werden Arzneimittel bezeichnet, die wirkstoffgleiche Kopien eines bereits unter einem Markennamen auf dem Markt befindlichen Medikaments sind, dessen Patentschutz abgelaufen ist. Neue RLS-Medikamente haben es folglich schwer. Höhere Preise sind nur bei Nachweis eines Zusatznutzens im Vergleich zur Standardtherapie zu erzielen. Die Indizien dafür mehren sich, dass beim AMNOG die individuell überaus unterschiedliche Wirkung und Verträglichkeit nicht ausreichend berücksichtigt wird. Auch wenn ein neues Medikament für die Mehrzahl der betroffenen Patienten keinen zusätzlichen Nutzen bringen mag, so kann es dennoch für eine Minderzahl eine entscheidende, zum Beispiel besser verträgliche, Innovation bedeuten. 


Gabapentin und Pregabalin

Zwei mit Gabapentin enacarbil verwandte Medikamente sind in Deutschland bereits seit etlichen Jahren verfügbar. Dies sind Gabapentin (Neurontin® und Generika) und das nur noch kurze Zeit unter Patentschutz stehende Pregabalin (Lyrica®). Beide Medikamente sind nicht für die RLS-Therapie zugelassen. Eine Behandlung damit bietet sich insbesondere bei Patienten an, die unter chronischen Schmerzen leiden.

Neben dem Gabapentin-Originalpräparat Neurontin® gibt es eine Reihe von Generika in Deutschland. Zugelassen ist es zur Behandlung neuropathischer Schmerzen und bei bestimmten Indikationen im Bereich der Epilepsie-Behandlung. Man beginnt mit 300 mg pro Tag. Die Kapseln und Tabletten sind recht groß, sodass manchem Patienten das Schlucken schwerfällt. Die Dosis wird dann schrittweise – abhängig von der jeweiligen Wirkung – bis auf eine maximale Tagesdosis von 3600 mg (verteilt auf drei Einnahmezeitpunkte) gesteigert, wohingegen Gabapentin enacarbil nur einmal täglich eingenommen werden muss. Bei der Neuentwicklung von Gabapentin enacarbil wurden im Vergleich zu Gabapentin die Aufnahmeeigenschaften im Darm und die Wirkungszeit optimiert. In der RLS-Therapie ist häufig eine Einnahme des herkömmlichen Gabapentin im höheren Dosisbereich erforderlich (3, 5). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss Gabapentin ebenso wie Gabapentin enacarbil deutlich niedriger dosiert werden. Besondere Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gibt es nicht. Insbesondere ältere Menschen vertragen Gabapentin manchmal schlecht und klagen über unerwünschte Begleitwirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit. 

Ob es sich lohnt, Gabapentin enacarbil, also Horizant®, gegebenenfalls mit erheblichen Kosten und Mühen aus den USA zu beschaffen, erscheint fraglich. Das in Deutschland verfügbare Pregabalin ist sicher eine aussichtsreiche Alternative zu diesem Medikament. Dagegen ist Gabapentin ungünstiger aufgrund der kürzeren Wirkzeit und der im Vergleich zu Horizant® schlechteren Aufnahme aus dem Darm bei höherer Dosierung.

Pregabalin (Lyrica®) wurde bei uns bereits 2004 eingeführt. Die Zulassung umfasst die Behandlung neuropathischer Schmerzen, bestimmter Epilepsieformen und generalisierter Angststörungen. Seit einiger Zeit wird es aber auch beim RLS eingesetzt. In einer vor kurzem im überaus renommierten New England Journal of Medicine publizierten Vergleichsstudie erzielte Pregabalin in der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms eine zumindest gleich gute Wirkung wie der Dopaminagonist Pramipexol (2). Unter Pregabalin kam es aber deutlich seltener zu einer Augmentation, also einer paradoxen Verschlechterung der RLS-Symptome unter der Therapie. Bei einer Augmentation treten die RLS-Beschwerden früher im Tagesverlauf auf, sind intensiver und breiten sich gelegentlich auf die Arme und sogar den Rumpf aus.

Der Patentschutz von Pregabalin läuft recht bald aus, sodass bald günstige Nachahmermedikamente zur Verfügung stehen werden. Für die Herstellerfirma von Pregabalin lohnt es sich trotz der erfolgreichen Studien wirtschaftlich nicht mehr, die Zulassung für die RLS-Therapie zu beantragen. Vielfach wird Pregabalin aber bereits jetzt insbesondere bei Polyneuropathie-Patienten mit RLS-Beschwerden eingesetzt. Polyneuropathie ist ein medizinischer Oberbegriff für bestimmte Erkrankungen des peripheren Nervensystems, die mehrere Nerven betreffen. (Als „peripher“ bezeichnet man alle Nerven, die außerhalb des Gehirns und Rückenmarks liegen.) Zu Polyneuropathien kann es beispielsweise durch die Stoffwechsellage bei Diabetes oder eingeschränkter Nierenfunktion kommen. Die Pregabalin-Behandlung wird meist mit einer Tagesdosis von 150 mg, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen, begonnen. Abhängig vom Therapieeffekt und der individuellen Verträglichkeit wird die Tagesdosis nach drei bis sieben Tagen auf 300 mg erhöht und gegebenenfalls nach weiteren sieben Tagen auf eine Höchstdosis von 600 mg täglich gesteigert. 


Lebensweise und alternative Methoden

Viele RLS-Patienten versuchen durch eine Änderung ihrer Lebensweise eine Linderung ihrer Beschwerden zu erreichen. Wichtig ist eine ausreichende Eisenzufuhr mit der Nahrung. Ausdruck des Eisenspeichers im Körper ist der Ferritin-Wert im Blut. Mittlerweile ist gut belegt, dass bei Ferritin-Werten von unter 50 µg/l im Blutserum eine Eisenzufuhr helfen kann, die RLS-Beschwerden zu bessern und das Risiko einer Augmentation zu mindern. Der Ferritin-Wert im Blut steigt jedoch auch bei Entzündungen an und kann dann fälschlicherweise einen ausreichenden Eisenspeicher signalisieren. Bei einem zu niedrigen Ferritin-Wert reicht die Einnahme von Eisentabletten aus. Eine Infusionstherapie bietet keinen zusätzlichen Nutzen, wie die wenigen Untersuchungen hierzu belegen. 

Hilfreich ist auch körperliche Aktivität und Sport, wie ein sechsmonatiges Trainingsprogramm im Rahmen einer kontrollierten Studie bei Niereninsuffizienz-Patienten mit RLS gezeigt hat (4). Die Patienten führten dreimal wöchentlich ein an ihre jeweilige Leistungsfähigkeit angepasstes Training auf einem Fahrradergometer durch. Unter dem Training gingen die RLS-Beschwerden genauso zurück wie durch die Einnahme eines niedrig dosierten Dopaminagonisten. 

Ein ganz neuer nicht-medikamentöser Therapieansatz ist die transkutane Gleichstromstimulation des Rückenmarks, bei der ein ungefährlicher Gleichstrom geringer Stärke mit Hautelektroden verabreicht wird (siehe auch den Artikel auf 13ff.). Mit dem Gleichstrom kann die Aktivität von Nervenzellen im Rückenmark verändert werden. Erste Studienergebnisse aus der Abteilung für Klinische Neurophysiologie in Göttingen sprechen dafür, dass diese Gleichstromstimulation beim RLS gut wirksam ist (6). Dagegen gibt es nichts Neues zur Behandlung des RLS mit Akupunktur oder mit anderen Mitteln der traditionellen chinesischen Medizin (7). Nach wie vor existieren dazu keine wissenschaftlichen Studien. Die traditionelle chinesische Medizin kennt auch keine Erkrankung, die dem westlichen RLS entspricht, und bietet somit auch keine spezifische Behandlungsoption hierfür an. Die Wirksamkeit von komplementären und alternativen Methoden bei der RLS-Behandlung ist somit weiterhin unklar.  

Bei diesem Artikel handelt es sich um eine aktualisierte Zusammenfassung des am 27. April 2013 bei der Mitgliederversammlung der Deutschen RLS Vereinigung in München gehaltenen Vortrags.

 
Literatur 

1  „Gute Medizin bleibt außen vor“ Im Gespräch: Andreas Barner, Boehringer Ingelheim, Frankfurter Allgemeine Zeitung, vom 25.04.2013, S. 16

 2  Allen RP, Chen C, Garcia-Borreguero D et al. Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome. N Engl J Med 2014; 370: 621–631 

3  Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave et al. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, cross-over study. Neurology 2002; 59: 1573–1579 

4  Giannaki CD, Hadjigeorgiou GM, Karatzaferi C et al. A single-blind randomized controlled trial to evaluate the effect of 6 months of progressive aerobic exercise training in patients with uraemic restless legs syndrome. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 2834–2840 

5  Happe S, Sauter C, Klösch G et al. Gabapentin versus ropinirole in the treatment of idiopathic restless legs syndrome. Neuropsychobiology 2003; 48: 82–86 

6  Heide AC, Winkler T, Helms HJ et al. Effects of transcutaneous spinal direct current stimulation in idiopathic restless legs patients. Brain Stimul 2014; 7: 636–642 

7  Yan X, Wang WD, Walters AS et al. Traditional Chinese medicine herbal preparations in restless legs syndrome (RLS) treatment: a review and probable first description of RLS in 1529. Sleep Med Rev 2012; 16: 509–518

Das Schlafmagazin 1-2015
Foto: © Cathy Yeulet/123rf.com

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