30/11 2009

Restless Legs: Welche neuen Medikamente gibt es?

von Prof. Dr. Jörn P. Sieb

Die Zahl der für die Behandlung des Restless-Legs-Syndroms (RLS) zugelassenen Medikamente steigt. Aktuell wurde mit dem Neupro®-Hautpflaster nach Adartrel® und Sifrol® ein dritter Dopaminagonist in Deutschland für die RLS-Therapie zugelassen. Zusammen mit Levodopa (Restex®) besitzen somit bereits vier Medikamente eine Zulassung für die Behandlung des RLS. Daneben gibt es weitere, durch Studien unterschiedlich gut belegte medikamentöse Therapieoptionen, die „off label“, d. h. ohne administrative Zulassung vonseiten des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte, eingesetzt werden. Dies sind insbesondere Tramadol und andere Opioide. Die pharmazeutische Industrie unternimmt derzeit erhebliche Anstrengungen mit dem Ziel, die Zulassung weiterer Medikamente zu erreichen.

Die Kosten für eine leitliniengerechte Behandlung aller therapiebedürftigen RLS-Patienten in Deutschland werden derzeit auf nahezu 1,2 Milliarden Euro eingeschätzt, was immerhin 0,5 % aller Krankheitskosten in Deutschland entspricht (Nelles et al. 2009). Mit einer wachsenden Zahl verfügbarer Medikamente wird es immer besser möglich sein, das RLS erfolgreich und angepasst an die Erfordernisse des einzelnen Patienten zu behandeln. Wichtig ist, dass es sich bei der medikamentösen Therapie des RLS bislang um eine rein symptomatische Therapie handelt, d. h., die typischen RLS-Beschwerden werden behandelt, nicht jedoch die weiterhin unbekannte(n) Krankheitsursache(n). Die Indikation zur medikamentösen Therapie ergibt sich aus dem Leidensdruck des Betroffenen, also insbesondere dem Ausmaß des nächtlichen Bewegungsdrangs, der Schlafstörungen und der Tagesbefindlichkeit.

Beim symptomatischen RLS kann die Behandlung einer zugrunde liegenden oder mit dem RLS zusammenhängenden Erkrankung zu einer Beschwerdereduktion oder gar Heilung führen (z. B. Eisensubstitution bei Eisenmangel oder bei niedrig normalen Ferritin-Serumwerten, Nierentransplantation beim urämischen RLS). Für jede medikamentöse Behandlung gilt: Die Einstellung der Dosis muss für jeden Patienten individuell optimiert werden. Bei besonders intensiv betroffenen RLS-Kranken werden gegebenenfalls auch mehrere Medikamente kombiniert eingesetzt, wozu jedoch bislang keine Therapiestudien durchgeführt wurden. Keineswegs ist jedes RLS-Medikament für jeden Patienten geeignet. Die Auswahl muss ärztlicherseits erfolgen. Insbesondere ist zu beachten, dass bei Niereninsuffizienz manche RLS-Medikamente kontraindiziert sind oder nur in deutlich eingeschränkter Dosis eingesetzt werden können.

Vor Einleitung einer medikamentösen RLS-Therapie muss der Arzt klären, ob der Patient irgendwelche Substanzen einnimmt, die ein RLS verstärken oder auslösen können. Diese sollten wenn möglich abgesetzt werden. Vor allem bei Patienten unter Antidepressiva wird jedoch ein Absetzen nur dann empfohlen, wenn eine antidepressive Medikation nicht mehr nötig ist oder ein eindeutiger zeitlicher Zusammenhang  der antidepressiven Therapie mit  dem Auftreten oder mit einer Verschlechterung der RLS-Symptomatik besteht. Erfahrungsgemäß führt die Gabe von Antidepressiva bei Patienten, bei denen das RLS bereits erfolgreich behandelt wird, in der Regel nicht zu einer Verstärkung des RLS (Hornyak et al. 2009). Eine begleitend auftretende leicht ausgeprägte Depression kann sich durch eine erfolgreiche RLS-Therapie bereits maßgeblich bessern: Erster Schritt ist deshalb häufig die RLS-Therapie, bevor dann eine antidepressive Medikation eingeleitet wird.

Therapie mit dopaminergen Medikamenten
In Deutschland ist Levodopa in Kombination mit Benserazid (Restex® und Restex® retard) in der Standard- und Retardform zugelassen. Levodopa ist sehr gut wirksam und stellt insbesondere eine Therapieoption für RLS-Kranke dar, die nur gelegentlich ein Medikament einnehmen wollen. Keineswegs sollten mehr als 2 bis 3 Tabletten Restex®, was 200 bzw. 300 mg Levodopa entspricht, pro Tag eingenommen werden. Levodopa kann auch bei einem urämischen RLS (also einem sekundären RLS bei Niereninsuffizienz) eingesetzt werden.

Hauptproblem der Levodopa-Therapie ist die Möglichkeit einer Augmentation bei regelmäßiger Einnahme in höherer Dosierung. Dies ist eine Intensivierung der RLS-Beschwerden unter der medikamentösen Therapie mit einer Vorverlagerung der RLS-Beschwerden vom Abend in den Tag hinein und einer Ausbreitung auf weitere Körperregionen.

Die Dopaminagonisten sind eine sinnvolle therapeutische Alternative zu Levodopa, wenn der RLS-Patient anhaltend auf ein Medikament angewiesen ist. Die Dopaminagonisten müssen bei Therapiebeginn allmählich eindosiert werden, um die Verträglichkeit zu verbessern. Inzwischen sind drei Dopaminagonisten – Ropinirol (Adartrel®), Pramipexol (Sifrol®) und das Rotigotin-Pflaster (Neupro®) – für die Indikation RLS in Deutschland zugelassen. Das Neupro®-Hautpflaster wird alle 24 Stunden ersetzt und ist insbesondere eine Option für RLS-Kranke, die die meiste Zeit des Tages unter RLS-Symptomen leiden. Gelegentlich kommt es durch das Pflaster zu störenden Hautreizungen. Ob das Risiko einer Augmentation bei einer Therapie mit Dopaminagonisten geringer ist als beim Einsatz von Levodopa, wurde bislang durch Studien nicht gesichert, die klinische Erfahrung spricht jedoch dafür (Trenkwalder et al. 2008a). Weiterhin liegen mehrere placebokontrollierte klinische Studien mit anderen Dopaminagonisten wie Cabergolin und Pergolid vor. Wir beschränken uns jedoch auch aufgrund des Nebenwirkungsprofils therapeutisch beim RLS ausschließlich auf die zugelassenen Dopaminagonisten. 

Therapie mit nicht-dopaminergen Medikamenten
Bei unzureichendem Ansprechen auf dopaminerge Medikamente oder wenn diese nicht ausreichend verträglich sind, werden bislang im klinischen Alltag zumeist Opioide als Mittel der zweiten Wahl in der RLS-Therapie eingesetzt. Auch empfiehlt sich der Einsatz eines Opioids beim kombinierten Auftreten eines RLS mit einem chronischen Schmerzsyndrom. Kontrollierte Studiendaten liegen bisher nur für Oxycodon vor (Walters et al. 1993). Zumeist werden jedoch Tilidin oder Tramadol eingesetzt. Auch der Gebrauch von Opioid-pflastern ist bei Patienten mit einer besonders ausgeprägten RLS-Symptomatik verbreitet. Meist ist die Verträglichkeit gut. Zu den möglichen Nebenwirkungen gehören u. a. Verstopfung, Übelkeit bis hin zum Erbrechen, Atemdepression und  Harnverhalt. Gerade bei Älteren ist eine Sedierung (Dämpfung von Funktionen des zentralen Nervensystems), Verwirrtheit oder gar ein Delir möglich. Zu einer Abhängigkeitsentwicklung kommt es nur überaus selten und dann nahezu immer bei einer entsprechenden Veranlagung. Entsprechend sollten Opioide nicht bei einer Alkoholerkrankung oder einem anderen Substanzmissbrauch in der Vorgeschichte eingesetzt werden.

Vielversprechend sind aktuelle Studien zum Einsatz des Kalziumkanalmodulators Gabapentin enacarbil beim RLS (Kushida et al. 2009a; Ku-shida et al. 2009b). Dabei handelt es sich quasi um ein pharmakokinetisch optimiertes Gabapentin.

Mit Gabapentin und Pregabalin sind zwei Medikamente aus der Gruppe der sogenannten Gabapentinoide bereits zugelassen. Beide entfalten ihre Wirkung durch Modulation eines spannungsabhängigen Kalziumkanals im Nervensystem. Pregabalin zeigt im Vergleich zu Gabapentin eine signifikant höhere Bindungsaffinität zur 2-Untereinheit des Kanals, was als Hinweis auf eine stärkere und schnellere Wirkung von Pregabalin gewertet werden kann. Gabapentin ist für die Epilepsie-Behandlung und zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen zugelassen, wie sie z. B. im Rahmen einer diabetischen Polyneuropathie auftreten. Meist muss Gabapentin beim RLS in höherer Dosierung eingesetzt werden, um einen ausreichenden therapeutischen Effekt zu erreichen. In einer spanischen Studie aus dem Jahr 2002 betrug die mittlere Tagesdosis mehr als 1800 mg aufgeteilt auf zwei Einnahmezeitpunkte (Garcia-Borreguero et al. 2002). Der Einsatz von Gabapentin ist insbesondere bei Patienten mit RLS-Beschwerden und Schmerzen im Rahmen einer Polyneuropathie sinnvoll.

Vorteilhaft ist, dass Gabapentin praktisch keine Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten aufweist. Bei älteren Patienten kommt es jedoch insbesondere bei zu rascher Aufdosierung zu Schwindel und Benommenheit. Gabapentin wird über die Nieren ausgeschieden, sodass es bei Niereninsuffizienz nur mit deutlich reduzierter Tagesdosis gemäß der Fachinformation eingesetzt werden darf. Zu Pregabalin gibt es lediglich eine offene Studie, die eine Wirksamkeit beim RLS zeigt (Sommer et al. 2007). Die eigenen Erfahrungen mit Pregabalin sind jedoch günstig.

Ältere Epilepsie-Medikamente wie z. B. Carbamazepin oder Valproat werden nur selten beim RLS eingesetzt. Die möglichen Nebenwirkungen sind teilweise nicht unerheblich. Kurz wirksame Benzodiazepine oder strukturverwandte Substanzen können in Einzelfällen in einer Kombinationstherapie indiziert sein, wenn unter dopaminergen Substanzen vermehrte nächtliche Wachphasen oder Einschlafstörungen auftreten. Diese oder andere Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Wirkstoffklassen sind jedoch bislang wissenschaftlich nicht untersucht worden. Ebenso reicht die Studienlage für Magnesium, Folsäure oder Baldrian nicht für eine Beurteilbarkeit der Wirksamkeit aus. Die Wirksamkeit des bei Muskelkrämpfen gegebenen Chinin ist beim RLS nicht belegt. Wir raten RLS-Patienten von der Chinin-Einnahme ab. Manches wird beim RLS versucht, wie z. B. eine pneumatische Kompression als nicht-medikamentöse Therapieform  (Lettieri und  Eliasson 2009). Gerade in der RLS-Therapie gibt es jedoch einen deutlichen Placeboeffekt, sodass positive Ergebnisse kleinerer Studien oder Erfahrungsberichte immer zurückhaltend zu werten sind.

Eisensubstitution
Seit langem weiß man um einen Zusammenhang zwischen dem RLS und dem Eisenstoffwechsel. Empfindlichster Blutwert, um einen Eisenmangel festzustellen, ist die Bestimmung von Ferritin. Ein Abfall des Ferritinwerts im Blutserum kann bereits einen Eisenmangel anzeigen, bevor sich eine Anämie (Blutarmut) ausbildet. Jeder Eisenmangel – gerade bei Älteren – muss ärztlich abgeklärt werden, damit beispielsweise eine Blutungsursache im Magen-Darm-Trakt rechtzeitig diagnostiziert wird. Aktuell zeigte sich bei der dopaminergen RLS-Therapie ein Zusammenhang zwischen Ferritin-Se-rumwert und dem Risiko einer Augmentation (Frauscher et al. 2009; Trenkwalder et al. 2008b): Ein niedriger Ferritinwert erhöht das Risiko einer Augmentation. In einer ersten doppelblind und placebokontrolliert durchgeführten Studie war für RLS-Patienten mit  niedrigem Serumwert eine orale Eisensubstitution (in Tablettenform) hilfreich (Wang et al. 2009). Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie empfiehlt  in ihren Leitlinien für RLS-Kranke bereits einen Ferritin-Serumspiegel von mindestens 50 µg/l (www.dgn.org). Keineswegs darf aber eine Eisensubstitution ohne ärztliche Anleitung erfolgen.

Auch der Einfluss von Lebensgewohnheiten und Umwelteinflüssen beim RLS sollte nicht als gering eingeschätzt werden. RLS-Kranke sollten systematisch prüfen, inwieweit durch eine Änderung ihrer Lebensgewohnheiten eine Linderung erreicht werden kann. Dazu ist vor kurzem im Schlafmagazin eine Übersicht als Anleitung zur Selbsthilfe (Heft 3/2009) erschienen. Zumeist ist diese Selbsthilfe kein Ersatz für RLS-Medikamente, aber eine sinnvolle Ergänzung zur medikamentösen Therapie.

Medizinische Fachbegriffe – für den Laien erklärt

 Man unterscheidet zwei verschiedene Formen des Restless-Legs-Syndroms: das idiopathische oder primäre (d. h. ohne erkennbare Ursache entstandene, meist erblich bedingte) RLS und das sekundäre oder symptomatische RLS, das Folge einer anderen Erkrankung (z. B. einer Niereninsuffizienz) oder auch eines Eisenmangels oder der Einnahme bestimmter Medikamente ist.

 Oft treten Restless-Legs-Syndrom und Polyneuropathie gemeinsam auf; häufig werden beide Erkrankungen aber auch miteinander verwechselt, da die Beschwerden sehr ähnlich sein können. Die Polyneuropathie ist eine Erkrankung der peripheren Nerven, d. h. der Nerven, die aus dem Rückenmark austreten und sich bis in die Finger und Zehen hinein verzweigen. Sie äußert sich in Taubheitsgefühlen und Missempfindungen wie Brennen, Schmerzen, Ameisenlaufen und Kältegefühl, zunächst nur an den Füßen, in einem späteren Krankheitsstadium auch an den Händen. Ursache für die Schädigung der Nerven ist häufig ein Diabetes oder eine Niereninsuffizienz. 

Ausgabe-4-2009

Foto: © Solovieva Ekaterina/Fotolia.com

 

Prof. Dr. Jörn Peter Sieb
Chefarzt der Klinik für Neurologie, Geriatrie und Palliativmedizin Hanse-Klinikum Stralsund


Literatur:

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2.  Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, Verger K, Masramon X, Hernandez G (2002) Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, cross-over study. Neurology 59:1573-1579

3.  Hornyak M, Benes H, Eisensehr I, Haan J, Kassubek J, Peglau I, Stiasny-Kolster K, Trenkwalder C (2009) Depressive Erkrankungen beim Restless-legs-Syndrom. Nervenarzt (online publiziert: 11. April 2009, http: //www.springerlink.com/content/b0v52277414x4g66)

4. Kushida CA, Becker PM, Ellenbogen AL, Canafax DM, Barrett RW (2009a) Randomized, double-blind, placebo-controlled study of XP13512/GSK1838262 in patients with RLS. Neurology 72:439-446

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6. Lettieri CJ, Eliasson AH (2009) Pneumatic compression devices are an effective therapy for restless legs syndrome. A prospective, randomized, double-blinded, sham-controlled trial. Chest 135:74-80

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