Anne Greveling

Unsere innere Uhr wirkt sich nicht nur auf Schlaf und Wachsein, sondern auch auf die medikamentöse Behandlung von Erkrankungen aus: Inzwischen weiß man, dass Arzneimittel zu unterschiedlichen Zeiten unterschiedlich stark wirken. Auch der Schweregrad unerwünschter Nebenwirkungen hängt vom Einnahmezeitpunkt ab. Mit diesem Thema beschäftigt sich die Chronopharmakologie – ein noch recht junger Forschungszweig, dem wir in letzter Zeit immer mehr überraschende Erkenntnisse verdanken.

Was für positive (oder negative) Wirkungen ein Medikament in unserem Körper ausübt, hängt von verschiedenen Faktoren ab: Wie schnell wird der Wirkstoff in den Blutkreislauf aufgenommen (resorbiert)? Wie rasch verteilt er sich im Körper? Auf welche Weise wird er verstoffwechselt – also so verändert, dass er seine Wirkung im Organismus entfalten kann? 
Bei all diesen Vorgängen hat unsere innere Uhr ein wichtiges Wörtchen mitzureden – denn dem von ihr vorgegebenen inneren Rhythmus folgen all unsere Organe und Körpersysteme. Herz, Magen, Leber und Nieren arbeiten also je nach Tageszeit in einem etwas anderen Modus. 
Ein allgemein bekanntes Beispiel hierfür: Unser Verdauungssystem ist tagsüber auf Nahrungsaufnahme und Verdauung und nachts auf Ruhe eingestellt. Daher haben wir nachts normalerweise keinen Hunger. Aus demselben Grund kann es den Schlaf stören, kurz vor dem Zubettgehen noch eine reichhaltige oder schwer verdauliche Mahlzeit zu sich zu nehmen. Und aus ebendiesen Gründen ist es auch nicht egal, zu welchem Zeitpunkt wir bestimmte Arzneimittel einnehmen.
Für viele Medikamente liegen mittlerweile ziemlich genaue chronopharmakologische Erkenntnisse vor. Allerdings steckt dieser Wissenschaftszweig immer noch in den Kinderschuhen, und seine Erkenntnisse werden in der Praxis auch noch längst nicht so konsequent umgesetzt, wie man sich das wünschen würde.

Schmerzmittel unserer inneren Uhr entsprechend einnehmen
Die Symptome bestimmter Erkrankungen variieren je nach Tageszeit. So empfinden wir Schmerz zum Beispiel nicht rund um die Uhr gleich: Er ist einer ausgeprägten 24-Stunden-Rhythmik unterworfen; und das wirkt sich auch auf unseren Bedarf an schmerzlindernden Medikamenten aus. Nachts leiden wir beispielsweise besonders oft und intensiv unter Zahnschmerzen: Es tut also ausgerechnet dann am meisten weh, wenn die Zahnarztpraxen geschlossen sind! 
Die Wirkung von Lokalanästhetika („örtlicher Betäubung“) hängt von der Tageszeit ab, zu der man sie spritzt: Am frühen Morgen lässt die Wirkung schon nach ungefähr zwölf Minuten nach; am frühen Nachmittag hält sie dreimal so lange an. Die Wirkung des Schmerzmittels Metamizol (z. B. Novalgin®) gegen Zahnschmerzen ist ebenfalls einer starken Tagesrhythmik unterworfen: Am besten wirkt das Medikament um die Mittagszeit; abends und am frühen Morgen ist die Wirkung schwächer.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) wie Diclofenac, Naproxen und Indometacin werden oft zur Bekämpfung von Rücken- und Gelenkschmerzen eingesetzt. Auch bei diesen Medikamenten ist es nicht egal, wann wir sie einnehmen: Unerwünschte Nebenwirkungen wie beispielsweise Magenschmerzen treten morgens wesentlich häufiger auf als abends, was wohl damit zusammenhängt, dass die Konzentration der Wirkstoffe dieser Arzneimittel im Blutplasma in den Morgenstunden am höchsten ist.
Patienten mit rheumatoider Arthritis (einer rheumatisch-entzündlichen Erkrankung mit Schwellungen und Schmerzen in den Gelenken) sollten solche Medikamente daher gleich aus zwei Gründen abends einnehmen: erstens wegen der besseren Verträglichkeit und zweitens, weil die Beschwerden bei dieser Krankheit morgens am schlimmsten sind. Nimmt man das vom Arzt verschriebene entzündungshemmende NSAR abends ein, so setzt die Wirkung gerade rechtzeitig ein, um die frühmorgendlichen Krankheitssymptome zu lindern. Würde man das Medikament erst morgens einnehmen, so träte die Wirkung zu spät ein, weil der Wirkstoff ja erst einmal vom Körper aufgenommen (resorbiert) werden muss – und das dauert seine Zeit.
Bei Arthrose hingegen, bei der die Schmerzen sich im Lauf des Tages belastungsbedingt immer mehr verschlimmern, sollte man NSAR lieber morgens einnehmen, damit sie ihre Wirkung tagsüber entfalten können.

Auch unser Herz schlägt nicht immer gleich
Die verschiedenen Parameter unseres Herz-Kreislauf-Systems – Blutdruck, Herzfrequenz usw. – unterliegen ebenfalls einem ausgeprägten 24-Stunden-Rhythmus.
So tritt ein Herzinfarkt oder plötzlicher Herztod zum Beispiel am häufigsten zwischen acht und zwölf Uhr morgens auf. Auch der Schweregrad eines Herzinfarkts ist statistisch gesehen in den frühen Morgenstunden am größten. 
Warum ist unser Herz-Kreislauf-System in der ersten Tageshälfte besonders anfällig für gefährliche unerwünschte Ereignisse? Das liegt vor allem daran, dass Blutdruck und Herzfrequenz in den Morgenstunden steigen (was den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels erhöht) und der Körper außerdem jetzt anfängt, die „Stresshormone“ Noradrenalin und Cortisol zu produzieren. All das führt zu einer vermehrten Belastung des Herzens. 
Aus der Reihe fallen in dieser Hinsicht allerdings Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe: Bei ihnen kommt der plötzliche Herztod nachts besonders oft vor; Herzinfarkte ereignen sich am häufigsten in den frühen Morgenstunden. Das ist auf den Sauerstoffmangel im Blut während der Atemstillstände zurückzuführen: Er führt zu Blutdruckanstiegen, Herzrhythmusstörungen und einer unzureichenden Blut- und Sauerstoffversorgung des Herzmuskels und verstärkt außerdem die Verklumpungsneigung der Blutplättchen. 

Sorgenkind der Kardiologen: Blutdruck
Zu hoher Blutdruck ist inzwischen zu einer echten Volkskrankheit geworden. Dass der Blutdruck im Tagesverlauf stark schwankt (nachts sollte er niedriger sein als tagsüber), weiß man erst, seit es die Möglichkeit der ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung gibt. Patienten, bei denen der Blutdruck nachts nicht absinkt (sogenannte Non-Dipper), müssen mit vermehrten Endorganschäden nicht nur an Herz und Gefäßen, sondern auch an Gehirn und Nieren rechnen. Diesen nächtlichen Bluthochdruck gilt es also unter allen Umständen zu vermeiden.
Zu den Non-Dippern gehören vor allem Diabetiker, Frauen mit Schwangerschaftshochdruck und Patienten, bei denen der Bluthochdruck auf eine Nierenerkrankung zurückzuführen ist (sogenannte renale Hypertonie). Doch auch bei Patienten mit unbehandelter obstruktiver Schlafapnoe sinkt der Blutdruck nachts häufig nicht ab. 

Blutdrucksenkende Medikamente lieber morgens oder abends einnehmen?
Der optimale Einnahmezeitpunkt für Blutdruckmittel hängt vom individuellen Blutdruckprofil des Patienten ab: Für Dipper gelten dabei oft andere Regeln als für Non-Dipper. Eine auf das individuelle Blutdruckprofil abgestimmte Festlegung des Einnahmezeitpunkts kann also nur nach einer 24-Stunden-Blutdruckmessung erfolgen: Erst dann weiß man, ob der Blutdruck bei dem Patienten nachts absinkt oder nicht. Nach bisherigen Erkenntnissen gelten für eine individualisierte Blutdrucktherapie folgende Regeln:

• Betablocker sollte man stets morgens einnehmen, da sie den Blutdruck ohnehin nur tagsüber senken. Nachts haben sie keine Wirkung.
• Dipper (Patienten mit nächtlicher Blutdruckabsenkung) sollten ACE-Hemmer grundsätzlich morgens nehmen; denn wenn man sie abends einnimmt, kann der nächtliche Blutdruck dadurch zu stark absinken. Das kann zu einer Mangeldurchblutung des Gehirns mit erhöhtem Schlaganfallrisiko in den frühen Morgenstunden führen!
• Für Non-Dipper (oder sogenannte Riser, bei denen der Blutdruck nachts sogar ansteigt) könnte es sinnvoll sein, bestimmte blutdrucksenkende Medikamente abends einzunehmen: Erste Untersuchungen haben gezeigt, dass die Kalziumantagonisten Isradipin und Amlodipin nicht nur tagsüber, sondern auch nachts den Blutdruck normalisieren. Sie können das gefährliche Non-Dipping also verhindern. 
• AT1-Rezeptorantagonisten (Sartane) können Dippern zur morgendlichen und Non-Dippern zur abendlichen Einnahme verordnet werden.

Atemwegserkrankungen: Nachts sind die Beschwerden am schlimmsten
Selbst bei gesunden Menschen verschlechtert sich nachts die Lungenfunktion: Da die Muskulatur im Schlaf erschlafft, verengt sich der Durchmesser der oberen Atemwege. Als weiterer ungünstiger Einfluss auf den Schlaf kommt die liegende Position hinzu, die dazu führt, dass der Bauch das Zwerchfell nach oben drückt.
Menschen mit gesunden Atemwegen bereiten diese völlig normalen nächtlichen Veränderungen keine Probleme. Anders sieht es bei Patienten mit Atemwegserkrankungen aus: Sie haben in den Nachtstunden oft unter vermehrten Beschwerden zu leiden. So treten Asthmaanfälle beispielsweise besonders häufig nachts auf. Messungen zeigen, dass der Peakflow (die maximale Strömungsgeschwindigkeit der Atemluft beim Ausatmen) bei Asthmatikern nachts sehr viel ausgeprägter ist als bei Menschen mit gesunder Lungenfunktion: So kommt es zu den nächtlichen und frühmorgendlichen Asthmaattacken, unter denen 50 bis 70 Prozent aller Asthmatiker leiden. Außerdem ist die Entzündungsbereitschaft der Bronchien nachts erhöht. Das wirkt sich auch auf die medikamentöse Therapie von Asthmatikern aus. Hier ein paar Tipps von Experten:

• Patienten, die unter nächtlichen Asthmaanfällen leiden, sollten retardiertes Theophyllin überwiegend (also entweder die ganze Dosis oder zumindest einen Großteil davon) abends einnehmen. So lässt sich der nächtliche Abfall der Lungenfunktion am besten verhindern.
• Auch bei oralen bs-Sympathomimetika sollte abends die höhere und morgens die niedrigere Dosis eingenommen werden.
• Untersuchungen zufolge helfen orale Kortikoide am besten gegen nächtliches Asthma, wenn man sie nachmittags um drei Uhr einnimmt: Dadurch verbessert sich der nächtliche Peakflow stärker als etwa bei einer Einnahme um acht Uhr morgens oder acht Uhr abends.
• Das entzündungshemmende und bronchienerweiternde Montelukast wirkt bei abendlicher Einnahme besser als morgens. 

Auch in der Krebstherapie kommt es auf das richtige Timing an 
Tierexperimente und klinische Studien zeigen, dass auch Wirksamkeit und unerwünschte Nebenwirkungen von Zytostatika (der sogenannten Chemotherapie bei Krebserkrankungen) vom Behandlungszeitpunkt abhängen. 
Bei der Chemotherapie setzt man Medikamente ein, die die Zellteilung und das Zellwachstum hemmen oder unterdrücken. Dadurch lässt sich bei vielen Tumoren das Wachstum stoppen oder zumindest eine deutliche Verkleinerung erreichen. Manche Tumoren bilden sich sogar völlig zurück. Das Problem ist aber, dass Zytostatika nicht nur die Krebszellen schädigen, sondern auch gesunde Zellen in Mitleidenschaft ziehen. Davon sind vor allem Zellen mit hoher Teilungsrate betroffen, also in erster Linie die blutbildenden Zellen des Knochenmarks, die Schleimhautzellen im Mund-Rachen-Raum und Magen-Darm-Trakt und die Haarwurzeln. Dementsprechend sind die häufigsten Nebenwirkungen einer Chemotherapie Übelkeit und Erbrechen, Schleimhautentzündungen, Blutbildveränderungen und Haarausfall. 

Durch eine chronomodulierte Chemotherapie (gezielte Gabe von Zytostatika nur zu bestimmten Tageszeiten) lassen Krebstherapien sich nicht nur verträglicher, sondern auch wirksamer gestalten. Die innere Uhr von Tumorzellen und gesunden Zellen tickt nämlich unterschiedlich: Also gibt man die Zytostatika einfach zu Zeiten, in denen sich die Tumorzellen am schnellsten und gesunde Körperzellen am langsamsten teilen. So lässt sich eine maximale Wirkung bei minimalen Nebenwirkungen erzielen. Inzwischen liegen hierzu schon etliche wichtige Erkenntnisse vor: So sind Adriamycin-Infusionen beispielsweise wirksamer und verträglicher, wenn man die maximale Infusionsrate in die frühen Morgenstunden legt. Bei Cisplatin dagegen ist 18 Uhr der beste Zeitpunkt für die maximale Infusionsrate: Um diese Zeit schadet das Zytostatikum den Nieren nicht so sehr wie morgens. 
Aber auch für die Krebsvorbeugung spielen chronomedizinische Erkenntnisse eine wichtige Rolle. Inzwischen weiß man, dass Störungen der inneren Uhr – beispielsweise durch Schichtarbeit – die Entstehung von Krebserkrankungen begünstigen können. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) stuft Nachtarbeit mittlerweile sogar als „wahrscheinlich krebserregend“ ein. Nach derzeitigem Wissensstand ist dabei vor allem das Risiko für Brust- und Prostatakrebs erhöht. Doch auch das Gebärmutterkrebsrisiko ist bei Frauen, die über längere Zeit im Schichtdienst mit Nachtschichten tätig sind, höher. Die Autoren einer Übersichtsarbeit zum Thema Nachtarbeit und Brustkrebsrisiko empfehlen Frauen, die an Brustkrebs leiden oder gelitten haben, daher, auf Nachtarbeit zu verzichten. Man weiß nämlich, dass Störungen des normalen Tag-Nacht-Rhythmus bei Krebspatienten mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergehen. Sicherheitshalber sollten sich aber vielleicht auch Frauen, die genetisch bedingt ein erhöhtes Brustkrebsrisiko haben, genau überlegen, ob sie einen Beruf ergreifen sollen, der mit Schichtarbeit einhergeht – denn dadurch erhöht sich ihr Krebsrisiko noch zusätzlich.
 

Literatur:
Björn Lemmer: Chronopharmakologie. Biologische Rhythmen und Arzneimittelwirkung. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2012 (4. Auflage)

Peter Gohlke: Antihypertensiva morgens oder abends einnehmen? Deutsche Apotheker Zeitung (DAZ) 2011, Nr. 49, S. 40, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2011/daz-49-2011/antihypertensiva-morgens-oder-abends-einnehmen

Angelika Bischoff: Antihypertensiva am Abend einnehmen? Medical Tribune, 16.10.2020, www.medical-tribune.de/medizin-und-forschung/artikel/antihypertensiva-am-abend-einnehmen/

Björn Lemmer: Chronopharmakologie: Medikamente morgens oder abends einnehmen? Deutsche Apotheker Zeitung (DAZ) 2002, Nr. 39, S. 59, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2002/daz-39-2002/uid-8471

Björn Lemmer: Arzneimitteltherapie im Takt. Deutsche Apotheker Zeitung (DAZ 2019, Nr. 24, S. 50) www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2019/daz-24-2019/arzneimitteltherapie-im-takt

Kimberley K Truong et al.: Timing Matters: Circadian Rhythm in Sepsis, Obstructive Lung Disease, Obstructive Sleep Apnea, and Cancer. Ann Am Thorac Soc. 2016 Jul;13(7):1144-54. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201602-125FR
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27104378/